Difficilmente la milza è preda di malattie infettive o neoplastiche. In era preantibiotica era invece ben noto il “tumore di milza” che si manifestava in corso di malattie infettive di lunga durata, come espressione della attivazione della componente linfatica dell’organo. I tumori della milza sono quasi esclusivamente linfomi. Ha sempre destato interesse in oncologia la evidente resistenza della milza a diventare sede di ripetizione metastatica da parte di tumori solidi di altra origine.
Aumenti di volume anche significativi della milza (splenomegalie) si hanno nelle malattie del fegato, soprattutto la cirrosi epatica, che causano difficoltà di flusso nel sistema della vena porta (sindrome di ipertensione portale), del quale la vena lienale è tributaria.